Volkskrant: Altijd moe zijn is geen aanstellerij

Chronische vermoeidheid wordt vaak als een psychische kwaal gezien. Maar nieuwe onderzoeken wijzen erop dat het immuunsysteem van de patiënten ernstig in de war is.

      

Chronisch Vermoeidheidssyndroom

Lees hier de achtergrond van het syndroom op de website van het Radboudumc.

 

Ruim zes jaar geleden kreeg ze griep, samen met haar man, maar hij herstelde en zij werd nooit meer beter. Spierpijn, zware hoofdpijn, slaapstoornissen, ontstekingen en zo krankzinnig moe, zelfs na een goede nachtrust, dat ze volledig gevloerd was. Ze verdroeg geen prikkels meer, kon niet goed meer lezen, zich niet meer concentreren, niets meer onthouden. Ze bedacht excuses, had ze het niet wat te druk gehad misschien? Toen de klachten bleven, ging ze toch maar naar de huisarts. 'Hoe gaat het thuis?', vroeg hij.

Die vraag werd symbolisch voor de reacties die Yvonne van der Ploeg (52) de jaren daarna ondervond. Moe? Dat zijn we toch allemaal weleens, ze moest eens gaan sporten. Een rolstoel? Mevrouw moest eerst maar eens de juiste gedragstherapie gaan volgen. 'Hoe kon ik uitleggen dat ik na een rit van een kwartiertje een half uur huilend achter het stuur zat omdat ik niet in staat was om van de auto naar de voordeur te komen? Als ik op mijn werk de telefoon had neergelegd, was ik alweer vergeten wat er tegen me was gezegd. Ik dacht echt: ik word dement of debiel. Het was beangstigend.'

Het is een ziekte die nog altijd niet wordt begrepen: het chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS), door patiënten liever ME genoemd. De oorzaak van hun klachten is onbekend, de diagnose lastig want bloedtest noch scan levert aanknopingspunten op. En ja, dan wordt moe al snel geassocieerd met lui. Alleen gedragstherapie helpt een beetje, soms dan, en dat versterkt weer het idee dat het een psychische kwaal betreft. Uitkeringsinstanties reageren halsstarrig, voor patiënten voelt het alsof ze de buitenwereld continu moeten bewijzen dat ze geen ingebeelde ziekte hebben.

"Hoe kon ik uitleggen dat ik na een rit van een kwartiertje een half uur huilend achter het stuur zat omdat ik niet in staat was om van de auto naar de voordeur te komen. "

Yvonne van der Ploeg

Maar het tij begint voorzichtig te keren. Na ettelijke wetenschappelijke teleurstellingen, waarbij steeds nieuwe biologische verklaringen moesten worden verworpen en een Amerikaanse viroloog zelfs kort in de gevangenis belandde op verdenking van manipulatie van onderzoeksgegevens, wijzen internationale onderzoeken nu dezelfde richting op. Het immuunsysteem van patiënten lijkt ernstig in de war; onduidelijk is alleen om welk deel van de afweer het gaat.

Dit voorjaar publiceerde het Amerikaanse Institute of Medicine (IOM), onderdeel van de Academie van Wetenschappen, een lijvig rapport over de aandoening. De boodschap: het is een chronische, invaliderende, fysieke ziekte. Geen inbeelding, geen gevolg van psychisch lijden. Vorig jaar gaf de NIH, de Amerikaanse overheidsorganisatie voor gezondheidsonderzoek, 5 miljoen euro uit aan onderzoek naar CVS; nog minder dan aan hooikoorts, schreef The New Yorker. Vorige maand schreef een grote groep hoogleraren een brief aan de Senaat met het pleidooi om dat onderzoeksbudget fors te verhogen.

Nu de artsen nog, zegt Van der Ploeg. Nederland telt ongeveer veertigduizend CVS-patiënten, maar hun huisartsen en bedrijfsartsen lijken onwetend over de wetenschappelijke vooruitgang. Patiënten worden bijna allemaal naar de psychiater gestuurd, zegt ze. Daarom organiseert de ME/CVS-vereniging vandaag in het AMC een internationaal symposium waar de laatste inzichten worden gepresenteerd.

Het Radboud-UMC. © ANP

De fascinerendste onderzoeksresultaten komen uit Noorwegen, waar nota bene twee oncologen zich al tien jaar intensief met het chronisch vermoeidheidssyndroom bezighouden. Øystein Fluge en Olav Mella, werkzaam in het Haukeland universiteitsziekenhuis in Bergen, behandelden tien jaar geleden een CVS-patiënt met de ziekte van Hodgkin, kanker in de B-cellen, de witte bloedcellen die antistoffen maken tegen virussen en bacteriën. Ze gaven haar het medicijn rituximab, een middel dat zich hecht aan B-cellen, waarna die worden opgeruimd. Merkwaardig genoeg herstelde ze door het antikankermedicijn niet alleen van kanker, maar ook van het chronisch vermoeidheidssyndroom. De twee oncologen, nieuwsgierig geworden, begaven zich daarna voor het eerst buiten hun vakgebied: ze gaven het middel aan twee CVS-patiënten zonder kanker en zagen dezelfde uitwerking: ze kregen veel meer energie, de pijn verdween, ze konden sporten, pakten hun leven weer op.

Nadat ze hun drie patiënten hadden beschreven in het vakblad BMC Neurology, besloten ze de opmerkelijke uitkomst te gaan checken. Deze zomer publiceerden de oncologen in PLoS One hun derde onderzoek, bij 29 patiënten, die twee jaar lang regelmatig een infuus met het medicijn hadden gekregen. Achttien reageerden erop, bij elf van hen bleven de ziekteverschijnselen jaren weg. Sommige patiënten hebben nu al vijf jaar geen symptomen meer, aldus Fluge.

Hij formuleert uiterst voorzichtig, in het besef dat de ziekte voer is voor controverse tussen wetenschappers, en dat verkeerd uitgevoerd onderzoek de afgelopen jaren patiënten heeft ontmoedigd. Maar toch: Fluge en Mella gaan ervan uit dat het chronisch vermoeidheidssyndroom een auto-immuunziekte is, net als bijvoorbeeld reuma, waarbij de afweercellen geen indringers van buiten aanvallen maar zich tegen het eigen lichaam keren. Bij driekwart van alle patiënten begint de ziekte na een gewone infectie, bijvoorbeeld met het griepvirus. De oncologen denken dat bij mensen die daar een genetische gevoeligheid voor hebben het immuunsysteem vervolgens op tilt slaat.

Keihard bewijs voor hun theorie ontbreekt nog, erkent Fluge: zo zijn er in het bloed van de patiënten geen antistoffen aangetroffen tegen de eigen cellen, wat bij een auto-immuunziekte wel logisch zou zijn. Er is wel veel indirect bewijsmateriaal, zegt hij. Zo is het opvallend dat het effect van het medicijn rituximab even op zich laat wachten, net als bij de andere auto-immuunziekten waarvoor het middel nu al wordt ingezet (zoals reuma). Pas na een maand of vier nemen de klachten af. Zo lang duurt het, legt Fluge uit, voordat de antistoffen uit het lichaam zijn. Patiënten vallen na een jaar terug, dat is volgens hem ongeveer de periode die nodig is voor B-cellen om opnieuw te groeien en nieuwe antistoffen te maken.

Onderzoek van het Amerikaanse National Cancer Institute onder wijst uit dat CVS-patiënten een verhoogd risico hebben op slechts één type kanker: lymfomen, kanker in het lymfesysteem. Ze hebben ook vaker andere auto-immuunziekten als reuma. Dat kan erop duiden, zegt Fluge, dat patiënten chronisch geactiveerde B-cellen hebben.

Hoe op hol geslagen afweercellen vervolgens tot vermoeidheid, pijn, slaapklachten en cognitieve problemen leiden, is Fluge en Mella nog een raadsel. 'We proberen te begrijpen wat er in het lichaam gebeurt, maar dat is niet eenvoudig. We denken dat het patiënten niet meer lukt de bloedstroom nauwkeurig af te stellen op de behoefte van de weefsels. Daardoor kunnen ook problemen ontstaan met de opname van glucose, van belang voor spieren en hersenen.'

Jos van der Meer. © Marcel van den Bergh/ de Volkskrant

Bijzondere resultaten, en een interessante achterliggende theorie, maar bij het Noorse onderzoek kunnen ook vraagtekens worden geplaatst. Dertig patiënten, dat is niet veel en bovendien was er geen controlegroep: iedereen kreeg rituximab en dat kan een stevig placebo-effect hebben veroorzaakt. Bij eenderde van de patiënten werkte het middel bovendien niet, wat erop duidt dat er ook nog een andere verklaring voor de ziekte moet zijn.

De Nijmeegse emeritus-hoogleraar Jos van der Meer, gespecialiseerd in het chronisch vermoeidheidssyndroom, is geïntrigeerd maar wel kritisch. Met rituximab, zegt hij, manipuleer je de afweer van patiënten en als artsen dat doen, moeten ze wel heel goed weten waarom en wat er in het lichaam gebeurt. 'Als dat duidelijk is, kunnen we op zoek naar een vervangend medicijn, want dit is me nogal een paardenmiddel.' Patiënten die het middel krijgen, zegt hij, lopen kans op allerlei bijkomende infecties, waarvan een onbehandelbare ontsteking in de hersenen de ernstigste is.

Zijn belangrijkste bezwaar: als CVS inderdaad een auto-immuunziekte is, dan moeten er in het bloed van patiënten antistoffen worden gevonden, of T-cellen die zich tegen het eigen lichaam keren. En daarvan is geen sprake.

(Tekst gaat verder onder foto).

Jos van der Meer. © Marcel van den Bergh/ de Volkskrant

Een ziekte op zoek naar een naam

Er is geen aandoening waarvoor zo veel namen zijn bedacht als CVS. Steeds brachten theorieën over mogelijke oorzaak een nieuwe naam met zich mee, die vervolgens weer werd verworpen.

In 1988 introduceerde de Amerikaanse gezondheidsdienst CDC de naam chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) en sindsdien wordt de ziekte door artsen en wetenschappers zo genoemd. Patiënten vinden die naam een versimpeling en spreken liever van ME, wat duidt op ontstekingen van het centrale zenuwstelsel met ernstige spierpijn. ME is onder wetenschappers controversieel omdat er geen bewijs bestaat voor aantasting van het zenuwstelsel.

Begin dit jaar stelde het Institute of Medicine voor om de ziekte voortaan SEID te noemen: systemische inspannings intolerantie ziekte.

 

 

Er zijn meer auto-immuunziekten, reageert Fluge, waarvoor wetenschappers nog geen specifieke antistoffen hebben ontdekt. 'Als het om het begrip van het ziektemechanisme gaat, lopen we bij CVS vermoedelijk dertig jaar achter op andere auto-immuunziekten als MS en reuma. We zijn in ons ziekenhuis op zoek naar de antistoffen, maar dat is ingewikkeld en tijdrovend werk.'

Eindelijk een medicijn of weer een deceptie? Deze maand beginnen de twee Noorse oncologen met een landelijk onderzoek onder 152 patiënten, dat uitsluitsel moet geven. Britse collega's doen een vergelijkbare studie, waarbij patiënten rituximab krijgen of een placebo. In het Noorse onderzoek wordt ook gekeken naar onder meer de werking van de bloedvaten en de hoeveelheid zuurstof die patiënten in hun spieren kunnen opnemen. Fluge: 'De code wordt gekraakt in september 2017.'

De Nederlandse CVS-deskundige Van der Meer heeft zijn pijlen gericht op ander onderdeel van het immuunsysteem: de cytokines, stoffen die functioneren als boodschappers van het immuunsysteem en de communicatie tussen afweercellen regelen. Cytokines activeren ontstekingen in het lichaam. Dat is in orde als indringers moeten worden bestreden, zoals bij een griep, maar leidt tot onnodige klachten als die indringers er helemaal niet (meer) zijn, zoals bij CVS. Amerikaanse wetenschappers schreven begin dit jaar in Science Advances dat in het bloed van CVS-patiënten 51 verschillende cytokines geactiveerd zijn.

"Wij denken dat die stof in de hersenen de moeheidsmachine aanzet. Of dat zo is, moet begin volgend jaar duidelijk zijn"

CVS-deskundige Van der Meer

Van der Meer denkt dat zo'n bloedonderzoek niet genoeg zegt. Het bloed is te ver weg van de plek waar de problemen ontstaan, zegt hij: in de spieren. De enige manier om te achterhalen of cytokines de boosdoener zijn, is door hun activiteit af te remmen,aldus Van der Meer, en te kijken wat het effect is. Die route heeft hij het afgelopen jaar samen met collega's van het Radboud-UMC beproefd: 25 CVS-patiënten kregen een medicijn dat de activiteit van interleukine-1 afremt, 25 anderen kregen een placebo. Interleukine-1 is de stof die bij reuma de pijnlijke gewrichten veroorzaakt. 'Wij denken dat die stof in de hersenen de moeheidsmachine aanzet', zegt Van der Meer. Of dat zo is, moet begin volgend jaar duidelijk zijn.

Yvonne van der Ploeg heeft zichzelf de afgelopen jaren onderwezen door zo veel mogelijk wetenschappelijke artikelen te lezen. Ze schafte met hulp van een buitenlandse arts een anti-viraal middel aan, waarmee ze 'de scherpe kantjes' van haar ziekte wist weg te krijgen. Ook pijnstillers helpen om het leven draaglijk te maken. Ze zou zo graag weer willen werken, vertelt ze, maar zelfs van anderhalf uur op een dag was ze zo afgepeigerd dat ze die wens opzij heeft moeten zetten. Wat een geneesmiddel zou betekenen, hoeft ze, lijkt haar, niet uit te leggen.

Oncoloog Fluge blijft ondanks zijn enthousiasme behoedzaam. Hij wil niet het idee geven dat het definitieve antwoord op de ziekte wel even vanuit Noorwegen komt. Hij kent de kritiek op zijn onderzoek. Rituximab is een heftig middel, erkent hij, dat ingrijpt in het immuunsysteem. Maar CVS, weet hij inmiddels, is een aandoening die mensen krachteloos en doodziek maakt; het Institute of Medicine schreef dit voorjaar dat patiënten met CVS er ernstiger aan toe zijn dan mensen met MS of diabetes. 'Daarom denken we dat het gerechtvaardigd is om het onderzoek voort te zetten.'

 

 Door: Ellen de Visser 26 september 2015    

 

 

Is ME een auto-immuunziekte?

Øystein Fluge en Olav Mella, Haukeland University Hospital, in Bergen

Chronisch Vermoeidheid Syndroom (CVS), ook wel bekend als ME, treft ongeveer 1 op de 500. De patiënten beschrijven symptomen van diepe vermoeidheid en lusteloosheid die niet verbeteren met de slaap of rust. Er is momenteel geen consensus over de mogelijke oorzaak van de aandoening, er zijn geen tests om de diagnose te bevestigen, en evenmin is er een remedie. Maar nu zouden we wel eens dichterbij de oorzaken van ten minste een deel van de gevallen van de aandoening kunnen komen, dankzij onderzoek dat in Noorwegen wordt verricht, zoals Øystein Fluge en Olav Mella van Haukeland University Hospital, in Bergen, uitleggen aan Chris Smith ...

Øystein - Wij zijn oncologen die voornamelijk werken op lymfomen en hersentumoren. Maar in 2004, zagen we een patiënt met langdurige ME die lymfoom (bloedkanker) kreeg en ze ervoer een totaal onverwachte en zeer duidelijk herstel van ME symptomen nadat ze lymfoom- behandeling met chemotherapie tegen kanker kreeg. We speculeerden over deze zaak en toen we nieuwe ME-patiënten ontmoette, was het opvallend om te leren hoe vergelijkbaar de symptomen van de patiënten waren en hoe ze beschreven dat ze vroeger volledig gezond waren en vaak, na infecties abrupt ME kregen. Dus, redeneerden we dat B-cellen voor subgroep van ME-patiënten van belang kunnen zijn.

Chris - Als je zegt, B-cellen, dat zijn de witte bloedcellen, de lymfocyten die antilichamen maken en een geheugen hebben tegen infecties die  we al eerder hebben gehad, nietwaar?

Øystein - Ja, maar we hebben een kleine pilot series met een enkele infusie van het geneesmiddel Rituximab waarop deze B-cellen richt tot 3 ME-patiënten en ze hadden allemaal een merkbaar maar kortstondig klinische respons. We publiceerden deze resultaten in 2009

Chris - Dus, jullie gaven deze mensen tijdens de behandeling van hun bloedkanker, hun lymphoma, het medicijn Rituximab die de B-cellen in het lichaam raakt en vernietigd in het lichaam van deze patiënten, de kankercellen. En bijna als bijwerking van deze behandeling, werden deze mensen die eerder zeiden dat ze invaliderende symptomen hadden van chronische vermoeidheid syndroom, beter.

Øystein - Dat is juist.

Chris - Olav, welkom, kun je uitleggen wat er precies gebeurde met deze mensen als je dit deed?

Olav - De 3 pilot patiënten hadden allemaal respons op de behandeling en één ding wat we  bij deze 3 patiënten waarnamen is een patroon van reacties en terugval na rituximab behandeling met een vertraging van enkele maanden van de eerste en snelle B-cel uitputting totdat ze de klinische respons krijgen. Dergelijke patiënten worden ook gezien in gevestigde autoimmuunziekten na rituximab. Wij geloven dat dit past bij B-cellen die na rituximab behandeling tijdelijk niet worden geproduceerd en die een natuurlijke afbraak van autoantilichamen veroorzaakt - dat zijn antilichamen die nadelige effecten op lichamelijke functies hebben, de symptomen verbeteren wanneer het niveau van de antilichamen daalt. We denken echt dat dit erop wijst dat ME, althans een voor een groot gedeelte een auto-immuunziekte is. Er is ook geconstateerd dat 70% van de patiënten met ME, deze ziekte direct na een infectie krijgen en dat er, net als bij andere auto-immuunziekten, 3 tot 4 keer zoveel vrouwen als mannen die de ziekte te krijgen. Daarnaast heeft een groot onderzoek in de VS aangetoond dat bij oudere ME/CVS patiënten een gemiddeld en zeer aanzienlijk risico van B-cel lymfeklierkanker heeft, wat erop duidt dat de patiënten  een chronisch geactiveerd B-celsysteem hebben. We zien dezelfde risico op lymfeklierkanker ook in gevestigde auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, lupus en de ziekte van Sjögren.

Chris - Dus, samengevat, krijg je deze patiënten, die een lymfoom hebben - een vorm van kanker van het bloed - maar ook het chronisch vermoeidheidssyndroom. Je behandelt hun lymfoom met een geneesmiddel dat hun B-cellen -die de oorzaak van hun kanker zijn- naar beneden brengt. Dus we zien dit patroon dat de patiënten herstellen van hun ziekte herstel wanneer de B-cellen verdwijnen maar met de tijd die overeenkomt met de tijd die de B-cellen en de antilichamen verdwenen. En wanneer de B-cellen terugkomen bij deze patiënten, dan komen de symptomen terug, waardoor het lijkt dat er een verband is tussen deze twee zaken? Dus, Olav, wat denk je wat de rol van de  B-cellen is, in het veroorzaken van de symptomen van de patiënten met Chronisch Vermoeidheid Syndroom?

Olav - Nou, we denken dat het een soort van een immuunrespons is en die overduidelijk van invloed is op een aantal zeer centrale functies in het lichaam. We zijn niet helemaal overtuigd dat ME is een soort van ontsteking in de hersenen is. Wat waarschijnlijk meer van belang is, is wat er in bloedvaten gebeurt, we hebben aanwijzingen dat de bloedvaten niet behoren functioneren, gezien de dynamische stroom naar verschillende delen van het lichaam wanneer het nodig is.

Øystein - Het is net of de patiënten een probleem hebben in de fine-tuning of regulering van de bloedstroom in verhouding tot wat de weefsels vragen aan zuurstof en voedingsstoffen. De patiënten omschrijven vaak ze het gevoel dat ze een marathon hebben gelopen als ze een beperkte inspanning hebben gedaan en ze krijgen 'brainfog' (gevoel van watten in het hoofd nvdr) van inspanning en ga zo maar door. Dus onze hypothese is dat het immuunsysteem of één of andere manier het afstemmen van de regulatie van de bloedstroom en weefsels waaronder de hersenen, verstoort.

Chris - Øystein, wat bent u nu aan het doen om te proberen om dit onderzoek concreter te maken, omdat de eerste resultaten die u publiceerde, hoewel die zeer interessant zijn, om zeer klein aantal patiënten gaat?

Uiteraard willen we graag grote aantallen patiënten zien om ervoor te zorgen dat dit niet zomaar een statistische interpretatie is, het gebeurt niet door toeval, het is echt.

Øystein - Om onszelf te overtuigen, hebben we eerst, zoals je zegt, een kleine gerandomiseerde studie gedaan, die in 2011 werd gepubliceerd. 15 patiënten kregen twee infusen met rituximab en 15 patiënten kregen een placebo, waaruit bleek dat de 15 patiënten die rituximab toegediend kregen een klinische respons kregen, tegenover 2 van de 15 uit de placebogroep. Dus dat was een soort teken van klinische activiteit voor ons. Daarna hebben we een open label studie gedaan, zonder placebogroep, met verdere infusen met rituximab, in een verlengde periode met lage B-cellen. We gaven 6 infusen met rituximab tot maximaal 15 maanden en volgende de patiënt gedurende 3 jaar daarna. Dit onderzoek wordt nu ingediend voor publicatie, maar we kunnen zeggen dat opnieuw, 2/3 van de patiënten een klinische respons had en de duur van de respons langer werd toen we onderhoudsbehandeling gaven. Maar deze twee studies zijn niet ontworpen om een ​​definitief antwoord te geven op de vraag of rituximab tegen ME werkt. Daarom zijn we nu  een grotere fase III studie in Multicenter in Noorwegen aan het uitvoeren met 152 patiënten. De helft van hen zal 6 rituximab infusies ontvangt gedurende het eerste jaar en de helft van hen zal een placebo krijgen. En dan zullen we de patiënten twee jaar volgen. En we hopen dat deze studie dan zal bevestigen of weerleggen of ME patiënten baat zullen hebben bij behandeling met rituximab.

Bron: www.thenakedscientists.com
posted: dinsdag 24 Maart 2015